基于中和抗体免疫特性反向设计并开发新一代新冠病毒基因工程疫苗取得进展
来源：生物物理研究所|发布时间：2021-03-29|【 】
江苏省疾病预防控制中心朱凤才教授团队联合中国科学院生物物理所王祥喜研究员团队、军事医学院秦成峰研究员团队，于2021年3月27日在national science review在线刊登了题为"a proof of concept for neutralizing antibody-guided vaccine design against sars-cov-2"的研究论文。
该研究对新冠病毒spike (s)蛋白两个关键结构域rbd和ntd与其对应的全人源中和抗体fc08、fc05的结合位点、作用机制等进行了深入剖析，提出了中和抗体"cocktail"理念，设计了针对s蛋白rbd和ntd双组分亚单位新冠病毒新一代基因工程疫苗的概念设计并完成功能性验证。这是继王祥喜课题组参与新冠病毒灭活疫苗研发(gao q, et,al science 2020a; zhang y, et,al lancet infectious diseases 2020a)、新冠病毒中和抗体系统性研究后(lv z, et,al science 2020b; zhu l, et.al nsr 2020; yao h, et.al cell res 2020a; wang n, et al, cell res 2020b; sun y, et.al cell res 2021a)，基于中和抗体免疫特性反向设计免疫原的又一深入性研究成果。
本研究中的中和抗体fc08、fc05为朱凤才团队筛选得到，系从新冠病毒超级传播者恢复期外周血中分选并克隆出全人源单克隆抗体。其中，靶向ntd的单抗fc05和靶向rbd结构域的单抗fc08在sub-nm水平可高效中和新型冠状病毒。fc05和fc08被应用到中和抗体"cocktail"设计理念中，旨在靶向s蛋白不同结构域的表位，达到更高效的中和效果(yao h, et.al cell res 2020a; wang n, et al, cell res 2020b; sun y, et.al cell res 2021)。fc08、fc05抗体的中和作用在细胞实验和动物模型也得到验证，发现其中和能力达到了1 1>2的协同作用效果。
基于冷冻电镜的结构分析，联合研究团队设计了rbd和ntd双组分亚单位新冠疫苗，在兔子和猕猴实验中验证了该疫苗诱导产生的中和抗体水平显著高于第一代新冠疫苗。对猕猴的两针次免疫产生针对新冠病毒攻击的完全保护作用，且没有发生抗体依赖性增强现象。与s三聚体蛋白或s1亚单位疫苗相比，双组分疫苗具有三点优势：1）工艺简单、产量高，产能显著提升；2）富集并放大关键抗原表位信息，即：包含关键中和位点区域并减少非中和位点区域；3）优化免疫双组分抗原的比例，产生种类多样且丰度均衡的中和抗体。本论文于2020年9月5日在预印版在线发表。美国moderna公司第一代采用s蛋白靶标设计的新冠疫苗mrna-1273获得紧急使用后，2021年研发的下一代mrna-1283也转向了rbd和ntd的设计思路，佐证了该设计思路的前沿性和科学性。
该研究提出的基于抗原、抗体结构的疫苗设计理念为新冠药物开发与疫苗研发指明了方向。抗原靶标设计是三位一体疫苗研发创新理念的基石，理想的抗原靶标设计应包含尽可能多的中和位点区域并减少非中和位点区域，在提高疫苗免疫效果的同时降低免疫病理反应的安全性风险。这一设计理念有望为推动我国疫苗研发的提档升级做出贡献。
新冠病毒中和抗体fc05与fc08非阻断ace2的协同作用机制
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